白癜风哪儿治得好 https://m-mip.39.net/nk/mipso_6983144.html引言：
干燥综合征（SS）是一种以口干和眼干为特征的系统性自身免疫疾病[1]。SS是一种常见的风湿免疫疾病，且女性多发[2]。约有1/3的SS患者有腺体外受累，且有其他自身免疫性风湿病的SS患者可归类到继发性SS中，否则考虑原发性SS（pSS）[3]。该病的病理学尚不完全清楚，但外分泌腺的慢性炎性浸润是其病理特征，炎性细胞因子的产生也增多。IL-17是pSS患者小唾液腺免疫发病的重要细胞因子，并在小鼠角膜屏障破坏中起作用[4，5]。此外，Th17细胞在实验性干燥综合征的发病机制中具有重要作用[6]。
目前的治疗主要包括补充治疗和全身治疗。匹罗卡品、西维美林、0.05%环孢素A滴眼液，以及0.1%氟米龙滴眼液可改善症状和泪液分泌，雾化等渗盐水可改善SS患者的发声功能[2，7-9]。然而，糖皮质激素和免疫抑制剂，如甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF），羟氯喹（HCQ）或生物制剂，不能改善pSS患者的干燥症状[10-12]。此外，支持使用改善病情抗风湿药（DMARDs）的证据有限。
最近的研究表明，MTX对眼干和口干的作用还不完全清楚[10]，而HCQ对治疗口干无效[11]。LEF、硫唑嘌呤和霉酚酸酯对口干或眼干均无效[13-15]。环磷酰胺、皮质类固醇和其他免疫抑制剂更多用于治疗脏器受累。至于生物制剂，在非对照研究中观察到利妥昔单抗治疗腺外表现有效，并且对SS症状有一定的作用[16]，但随机、安慰剂对照、平行组试验表明利妥昔单抗对干燥相关的变量无效[11]。最近的研究表明，阿巴西普治疗期间EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）显著下降，但治疗后增高。且治疗期间唾液和泪腺功能没有改善[17]。BELISS开放标签II期研究表明，贝利单抗没有改善pSS患者的唾液流率或泪液检测结果[18]。实际上，这些免疫抑制剂用于治疗pSS的腺体外表现以及脏器受累。除了疗效的不确定之外，使用免疫抑制剂和生物药物的患者也可能出现不良反应。
芍药在中医药中的使用有着悠久的历史，可用于治疗多种疾病，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮[19]。白芍总苷（TGP）是从芍药干燥根中提取的生物活性成分。年中国食品药品监督管理局批准用于治疗类风湿关节炎。TGP已被证明有免疫调节作用。先前的研究表明，TGP通过选择性地阻断TLR4/5的活化而抑制树突状细胞的成熟和功能，从而削弱体内Th1和Th17的分化及相关细胞因子产生。而这种削弱作用又可产生抗炎和抗风湿作用[20，21]。在非肥胖性糖尿病（NOD）小鼠模型中，TGP已被证明可有效延迟干燥综合征样疾病的发病[22]。此外，TGP可能通过上调AQP-5及其mRNA表达而改善唾液腺的分泌和颌下腺的病理损伤[23]。开放试验表明TGP在改善唾液和泪液流率及减少炎性标志物方面是有效的[24，25]。一个小样本的随机对照试验表明，TGP也有助于SS的治疗[26]。然而，尚未进行系统的、大样本、随机对照试验来研究TGP对pSS的作用。
此项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究旨在评估TGP治疗pSS的疗效和安全性。
材料与方法
患者
此项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究从年3月至年7月从全国十个中心招募患者，以评估TGP的疗效和安全性。研究符合赫尔辛基宣医院伦理批准（伦理批准号-14）。同时也获得医院、医院、医院、蚌医院，以及南京医院的伦理批准。所有受试者签署知情同意书。研究在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR-TRC-）。
研究受试者需符合纳入标准：（1）符合年国际原发干燥综合征分类标准[3]；（2）新诊断或既往曾接受治疗；（3）年龄≥18岁，≤75岁；（4）有口干、眼干症状；（5）自身抗体阳性（ANA或抗SSA或抗SSB或RF）和/或红细胞沉降率（ESR）﹥25mm/h和/或高免疫球蛋白血症。
排除标准：包括（1）孕妇、准备妊娠或哺乳期妇女；（2）刺激唾液流率0.15ml/min；（3）肝病活动期或肝功异常（ALT、AST、TBIL超过正常值上限1.5倍）；（4）肾功能受损（血肌酐≥mmol/L或1.5mg/dL）；（5）中性粒细胞＜3.0×/L；（6）严重贫血（血红蛋白小于80g/L），或血小板计数＜80×/L；（7）其他有腺体外表现的慢性疾病。纳入前3个月不能使用免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂、或腺体分泌激动剂。
研究设计
我们认为患者可从治疗中获益，因此出于伦理原因，将受试者按2:1随机分组至TGP组或安慰剂组。在整个研究期间，所有研究相关人员及受试者均处于盲态。
由布恩医药研发有限公司统计部门计算机生成随机分配序列，进行随机化。药物按随机编码的序列统一包装及分配。随机编码是每个招募患者的唯一标识码。每一编码药物配一应急信件用于破盲。盲底单独密封，一式两份，分别存放于临床试验单位和统计单位。研究结束后，统计分析人员、研究人员进行揭盲。所有患者接受相同剂量的TGP或安慰剂，mg，tid。
TGP胶囊为0.3g，含芍药苷不少于mg。胶囊由中国宁波朗生医药有限公提供。剂量为每次2粒，每日两次或三次。由于在一定程度上疗效可能与剂量有关，并且不良反应的发生率也可能与剂量相关（包括软便和排便次数增加），因此研究设计在第一周时剂量为每次2粒，每日2次，之后增加到每次2粒。每日3次，这也符合药品说明书。
结果
主要终点为第24周时的ESSPRI。次要终点为每次随访的眼干/口干/皮肤干/鼻干/喉干/阴道干的视觉模拟量表评分（VAS）、疼痛VAS评分、精神不适VAS评分、疲劳VAS评分、患者疾病总体评估（PGA）（正常-严重，0-10）。以及第12周和24周时的泪液试验、基础唾液流率、刺激唾液流率、EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）。在每个随访点也检测了ESR及血清免疫球蛋白（(IgG、IgA和IgM）。
在第4/8/12/18/24周±5天在门诊进行随访。每个随访点的检查有些不同，有些检查每次随访均进行，而有些检查仅在基线、第12周和24周进行。
从基线到第24周，每次随访均记录不良事件，包括影响患者健康并在观察过程中出现的任何症状、体征，或疾病，包括实验室检查或其他诊断过程中发现的任何情况，如需采取计划外、并导致出组的措施，或有临床意义的实验室检查异常结果。不良反应的严重程度分为轻度：症状和体征可被患者感知，但可耐受，不影响日常生活。中度：不适，影响患者的日常生活，但日常活动不受影响。严重：病人的日常活动受到影响而无法进行。
统计分析
根据先前的研究，按照TGP有效率为50％，安慰剂有效率为20-30％，ɑ=0.05，β=0.2，计算样本量；治疗组例，安慰剂组87例。考虑到临床实践的复杂性，共招募名患者（治疗组和安慰剂组为:），超过计算的数量。数据进行意向性分析。第一次治疗前没有退出的所有随机分配的患者，均纳入疗效分析。主要终点的缺失数据用末次观测值结转法（LOCF）进行处理。研究数据用BoonEDC?采集，源数据由研究协调员验证。数据用平均值（标准偏差（SD），范围）表示。SAS版本9.3（北卡罗来纳州卡瑞，SAS研究所）进行统计分析。未假设正态分布，因此采用Wilcoxon秩和检验进行统计分析。双侧Wilcoxon秩和检验进行与基线相比的组内变化，Wilcoxon秩和检验用于组间比较。P值小于0.05认为有统计学意义。对于ESSPRI和其他VAS评分，用Bonferroni法进行多重比较，p值小于0.01认为有统计学意义。
结果
基线特征
在10家医院共筛选了例pSS患者，其中例合格患者纳入研究，并随机分配至TGP组和安慰剂组。共有例患者接受TGP治疗，例患者接受相同剂量的安慰剂治疗。数据分析集为全分析集，失访率低于20%。停止治疗的患者主要是由于不良反应，这在TGP组更常见，主要是胃肠道不良反应（图1）。两组的基线特征相似（表1）。
图1.TGP治疗原发性干燥综合征研究流程图。共评估了例患者，例随机分组，TGP组例，安慰剂组例。第24周时，TGP组例患者及安慰剂组88例患者完成了研究。
表1.基线特征
疗效
1.ESSPRI
主要终点为24周时相较基线的ESSPRI变化。第24周时，TGP组和安慰剂组的ESSPRI分别从3.30（SD1.89）和3.09（SD1.77）降低至2.57（SD1.80）和2.66
（SD1.80）（图2a）。以ESSPRI相较于基线的下降表示改善，TGP组要显著优于安慰剂组（p0.）。
2.VAS评分
图2b和补充图1表明，在第24周时TGP组的眼干VAS、疲劳VAS及PGA较安慰剂组显著改善（分别为p=0.，p0.，p=0.）。第24周时，两组间口干VAS、喉干VAS、阴道干VAS、精神不适VAS有显著差异（分别为p=0.，p=0.，p=0.，p=0.），然而在进行Bonferroni校正之后无统计学意义。
图2.A：第4周、第8周、第12周、第18周和第24周时ESSRPI与基线的差值（△）。Bonferroni校正后，TGP和安慰剂组间p0.01认为有显著性。B：第4周、第8周、第12周、第18周和第24周时眼干VAS、口干VAS、疲劳VAS和PGA与基线的差值（△）。Bonferroni校正后，TGP和安慰剂组间p0.01认为有显著性。
3.Schirmer检测
图3表明在第12周和24周时，Schirmer检测的泪液分泌有改善。在第12周时TGP组和安慰剂组分别增加了1.17（SD6.57）和0.63（SD7.02），在第24周时分别增加了3.09（SD6.58）和1.06（SD5.54）。两组间在第24周时有显著性差异（p=0.）。
图3.第12周和第24周时，TGP组与安慰剂组之间Schirmer试验相对于基线的差值比较；*p0.05
4.唾液流率
在第12周和24周TGP组及安慰剂组均未观察到显著的基础唾液了流率改善。而在第12周TGP和安慰剂组刺激唾液流率分别增加了0.09(SD0.37)和0.04(SD0.42)，在第24周分别增加了0.17(SD0.40)和0.12(SD0.40)。第12周TGP组的改善显著高于安慰剂组（p=0.），但在第24周时两组间无显著差异（p=0.）（图4）。
图4.第12周和第24周时，TGP组与安慰剂组之间刺激唾液流率相对于基线的差值比较；*p0.05
5.ESSDAI评分
ESSDAI包括12个子项，但在此研究中纳入的pSS患者为轻症患者，无严重脏器受累，因此这里仅列出了ESSDAI中的3个子项（全身症状、淋巴结症状、及腺体病变）。在观察随访点TGP组和安慰剂组的ESSDAI评分无显著差异（datanotshown）。
6.IgG
TGP组的IgG水平较基线显著下降。在基线、12周和24周时血清IgG分别为21.4g/L（SD5.8），19.1g/L（SD5.0）及19.8g/L（SD5.8）。在第12周及24周时IgG分别下降了2.1g/L（SD7.3）和1.1g/L（SD4.0）。两组间IgG的降低无显著性差异。此外，在第12周及24周，治疗后的血清IgA和IgM水平无显著改善（datanotshown）。
7.ESR
在第24周，TGP组及安慰剂组的ESR分别从39.6（SD18.9）和36.8（SD20.3）下降至29.6（SD15.9）和34.0（SD19.3）。在第24周时TGP组的ESR与安慰剂组相比显著下降（p=0.）。
8.不良事件
表2报告了研究期间发生的所有不良事件。TGP组有23名患者（10.9%）报告了不良事件，安慰剂组有3例（2.9%）。在TGP组中，有12例患者报告的不良事件被认为与TGP治疗有关。TGP的不良反应包括胃肠道不适和腹泻。在这12例患者中，有2例患者由于不耐受而停止TGP治疗。此外，10例患者由于其他与TGP治疗无关的不良反应停止治疗。整个研究期间未观察到严重不良事件。
表2.24周研究期间的不良事件
讨论
在此研究中，我们
